3 Prozessentwicklung und Scale Up
Firmen beauftragen uns um:
- Prozessentwicklung zu planen (Upstream, Downstream)
- Scale Up zu planen
- Versuchsdesigns zu erstellen und auszuwerten
- Labortests und Tests im Technikum durchzuführen
- Simulationen zu rechen und Modelle zu optimieren
- Externe Manufacturing Science and Technology “MSAT”
- Die optimierte Technologie in der Produktion umzusetzen
Unabhängig von Lieferanten und Vertragsherstellern (CMO’s). Beratung und Durchführung.
MEHR Prozessentwicklung leicht gemacht: Mit diesen Schritten zum erfolgreichen Scale Up in der Pharmaindustrie! Wir sind Ihre externe MSAT- Abteilung!
Die Prozessentwicklung ist der erste Schritt vom Labormaßstab in die industrielle Erzeugung. Solide Grundlagen in der Prozessentwicklung, bilden die Basis für die Zukunft ihres Produkts! Die Prozessentwicklung und Umsetzung in die Produktion, wir meist von einer spezialisierten Abteilung (“MSAT” Manufacturing Science and Technology) durchgeführt. Alternative, können Sie den gesamten Prozess zu uns auslagern.
Wir sind unabhängig von Lieferanten und Lohnherstellern und können Ihre Standpunkte effektiv vertreten.
Sie gewinnen dadurch kostbare Zeit und sind schneller am Markt!
01/08
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Gemeinsam mehr Kraft Die Prozessentwicklung ist deswegen so wichtig, weil man in diesem frühen Stadium der industriellen Produktion die Grundlagen für alle späteren Veränderungen und Verbesserungsmöglichkeiten legt:
1. Warum ist die Prozessentwicklung wichtig?
In der Prozessentwicklung führt man Versuche und Tests noch im kleinen Maßstab durch. Also Versuche im Labor oder im Technikum, als erste Vergrößerung der Herstellung. Versuche, Änderungen von Parametern können sehr rasch durchgeführt werden. Sogar Reihenversuche sind möglich: So können Daten rasch gewonnen werden.
Noch dazu zu einem Bruchteil der Kosten eines späteren Produktionsversuchs direkt in der industriellen Herstellung. Auch in viel späteren Stufen des Produktlebenszyklus kommt man immer wieder auf diese Daten zurück. Zum Bespiel bei Risikoanalysen, Validierungen oder späteren Prozessänderungen.
2. Anforderungsanalyse
Viele Wege führen nach Rom!
Je nach Firmenphilosophie oder Markterfordernissen, können die Anforderung für dasselbe Produkt sehr unterschiedlich ausfallen.
Strebt eine Firma zum Bespiel nach höchstem Prozessdurchsatz und minimalen Produktionskosten, liegen die Prioritäten der anderen Firma möglicherweise völlig anders: möglichst flexible Batchgrößen etwa, oder aber ein besonders tiefes Verunreinigungsprofil der aktiven Wirksubstanz.
3. Prozessmodellierung
Am Ende einer Entwicklungsphase im Labor, verfügt man über zahlreiche Daten. Das Problem dabei: diese Daten sind unstrukturiert. Man muss sich durch zahlreiche Berichte, Tabellen und Memos kämpfen um die Daten zu extrahieren.
Werden Daten mit statistischen Versuchsplänern gewonnen, können wir sie leicht in mathematische Modelle umwandeln. Diese Datenmodelle sind die kompakteste Darstellungsform aller durchgeführten Versuche. Wir rechnen Simulationen basierend auf diesen Datenmodellen um bereits vor der Einführung in der Produktion, Voraussagen treffen zu können. Ein wesentlich Zeitgewinn!
4. Prozessoptimierung
Klassisch werden Prozessoptimierungen im Produktionsprozess durchgeführt. Da damit wesentliche finanzielle Aufwendungen und ein hoher Zeitverlust verbunden sind, sind solche Tests sehr unbeliebt.
Besser und nützlicher, sind Prozessoptimierungen an Datenmodellen von wesentlichen Prozessschritten. Mit diesen “Digital Twins” erstellen wir realistische Prognosen für die möglichen Auswirkungen von Prozessänderungen. Versuche in der Produktion können dadurch nicht völlig ersetzt werden. Allerdings, erspart man sich damit viele Fehlschläge.
5. Implementierung in der Produktion
Bei der Überführung vom Labormaßstab in die industrielle Wirklichkeit, überspringt man oft Größenänderungen um den Faktor 1000. Im Labor oder Technikum werden z.B. Gramm- Mengen erzeugt um erste klinische Tests durchzuführen.
In der industriellen Produktion ist man aber im Kilogramm Bereich, mit entsprechend veränderten Anlagen. Plötzlich sind Mischvorgänge nicht mehr trivial (z.B. bei schersensitiven Zellsuspensionen) und Temperaturgradienten sind in größeren Reaktoren plötzlich nicht mehr vernachlässigbar.
Hier greifen wir auf die Daten der statistischen Versuchsplanung und der Datenmodellierung zurück. Wir können nicht alle “Überraschungen” damit vermeiden, haben aber eine höchstmögliche Prognose-Sicherheit.
In Summe eine wesentlich bessere Ausgangslage, als eine noch so umfangreiche Risikoanalyse. Risikoanalysen stellen nur Schätzungen für das Risiko dar und erstzen keine harten Daten
6. Herausforderungen bei der Prozessentwicklung
Oft versucht man Labortests zu verkürzen um Zeit und Geld zu sparen. Kurzfristig stimmt das zwar, allerdings kommt man um die Generierung von Daten nicht herum. Verlässliche Daten werden nur mit geplanten und durchgeführten Versuchen erzeugt.
Für eine bestimmte Anzahl an Parametern (wie Temperatur, Zeit, ph Wert, usw) gibt es eine Mindestanzahl von Versuchen, die nicht unterschritten werden kann- wenn man statistisch verlässliche Daten will. Die Wahl hat man nur zwischen Versuchen im Technikum (schnell und günstiger) oder in der Produktion (teuer und sehr langsam).
Wenn immer möglich generieren wir Daten im Kleinversuch und übertragen diese dann mit unseren Datenmodellen in die Produktion.
7. Fazit
Einen robusten Produktionsprozess erzeugen wir basierend auf Daten. Um den Testaufwand in vernünftigen Grenzen zu halten, führen wir statistisch geplante Versuche durch ,die wir in Datenmodellen abbilden (“Digital Twins”). Mit diesen Simulationen erreichen wir schnelle und sichere Umsetzungen in die Produktion.
1. Warum ist Prozessentwicklung wichtig?
Die Prozessentwicklung ist deswegen so wichtig, weil man in diesem frühen Stadium der industriellen Produktion die Grundlagen für alle späteren Veränderungen und Verbesserungsmöglichkeiten legt.
Werden hier Prozessparameter zum Beispiel Temperaturen und Prozesszeiten falsch ausgelegt, „verfolgen“ einem diese falschen Parameter während des ganzen Produktlebens.
Im Labormaßstab ist eine sehr genaue Steuerung der Temperatur normalerweise kein Problem. Temperaturen werden üblicherweise plus minus ein Grad Celsius eingehalten.
Will man diese Temperatursteuerung aber von einem kleinen Laborreaktor auf einen industriellen Reaktor umlegen, erkennt man rasch das solch engen Temperaturverläufe mit den tausendfach größeren Volumina kaum zu bewerkstelligen sind. Haben Sie diese Erkenntnis, erst während der ersten technischen Läufe in der Produktion, werden sie einiges an Geld und Zeit in Versuche investieren müssen um den optimalen Temperaturbereich zu finden.
Schneller und günstiger kommen Sie zu diesen Daten, wenn Sie bereits bei der Prozessentwicklung mögliche Parameterspannweiten in einer zukünftigen Produktion berücksichtigen. D. h. also nicht die Laborparameter einfach blind zu übernehmen, sondern sie müssen auf industrielle Anlagen mit wesentlich höheren Volumen und/oder wesentlich höherem Durchsatz angepasst werden.
Die Prozessentwicklung beschäftigt sich genau mit diesen Anpassungen!
2. Anforderungsanalyse
In der ersten Phase, klären Sie welche Bedingungen für eine zukünftige Produktion erfüllt sein sollen:
- Was sind die zukünftige Batchgrößen?
- Was sind die zukünftige Durchsatzzeiten?
- Wie soll die gewünschte Flexibilität sein?
- Welche Produktformen?
- Gibt es verschiedene Varianten der Produktion?
- Gibt es vorhandene Anlagen die genutzt werden sollen?
Besonders Flexibilität, Durchsatzzeit und Batchgröße bilden das Grundgerüst einer zukünftigen Prozess Auslegung. Durch diese drei Größen wird festgelegt wie sie später optimal produzieren:
- kontinuierliche Produktion
- klassische (große) Produktions Batches
- parallele Kleinanlagen
- Auslagerung von Teilprozessen zu Lohnherstellern
3. Prozessmodellierung
Am effizientesten und effektivsten fassen sie Daten aus Labor und Technikum in „Modellen“ zusammen. Diese Modelle sind mathematische Beschreibungen der Produktionsparameter und wie sich diese auf die Qualität ihres Produktes auswirken.
Essenziell ist dabei die Datenqualität. Um gute Modelle zu entwickeln brauchen Sie Daten aus sogenannten „balanced designs“. Das sind spezielle Typen von statistischen Versuchsdesigns, die Parameter systematisch und symmetrisch variieren. Nur so können Sie sicher gehen, nicht bereits in ihrem Versuchsdesign ein bestimmtes Resultat zu favorisieren. Ein konkretes Beispiel:
variieren Sie in einer chemischen Synthese die Temperatur in vielen Teilschritten, aber Druck und pH-Wert kaum, dann werden sie bei ihrer Auswertung wahrscheinlich zum Schluss kommen dass ihre Synthese hauptsächlich von der Temperatur abhängig ist.
Führen Sie aber eine symmetrische Variation durch, d. h. Temperatur, Druck und pH-Wert werden gleich oft variiert, gelangen sie zu einem richtigen Ergebnis. Nur so wird ihr Modell ihren „Resultat Raum“ richtig wiedergeben.
4. Prozessoptimierung
Mit korrekten Modellen, die aus systematischen Versuchen in Labor und Technikum konstruiert werden, optimieren Sie Ihre Prozesseinstellungen bereits vor sie in die Produktion gehen. Die üblichen Fragestellungen die hier abgeklärt werden sind:
- optimale Ausbeute
- wie bekomme ich die geringsten Verunreinigungen
- höchster Durchsatz und seine Parametereinstellungen
- stabilste Prozessbedingungen
sie sehen hier spielt natürlich die Firmenphilosophie eine maßgebliche Rolle! Eine Prozessauslegung für geringste Verunreinigungen geht meist Hand in Hand mit den stabilsten Prozessbedingungen aber ist oft nicht identisch mit der höchsten Ausbeute.
Hier zeigt sich dann die Firmenphilosophie! Will ich die höchste Ausbeute und die tiefsten Prozesskosten oder aber das Produkt mit der höchsten Qualität und den wenigsten Verunreinigungen?
5. Implementierung
Sind die Optimierung und Simulationen berechnet, geht es an die Implementierung des industriellen Prozesses. Auch die beste Simulation, gibt nur ein mögliches Resultat. Die Wahrheit kann man nur durch Produktionsläufe ermitteln. Allerdings: sind die Prozessentwicklung, Optimierung und Simulation sauber durchgeführt, erhält man üblicherweise bereits beim ersten industriellen Batch, Ware die den Spezifikationen entspricht.
Man ist dann zwar noch nicht validiert, aber man kann mit möglicherweise nur sehr kleinen Anpassungen direkt in die Validierung weitergehen. Dort wird dann bereits marktfähiges Material produziert.
Eine solche systematische Vorgehensweise hat sehr starke finanzielle Vorteile! Gescheiterte Produktionsläufe im vollen Produktionsmaßstab kosten ein Vielfaches von Labor und Technikumsversuchen.
Hier gibt es enorme finanzielle aber auch zeitliche Auswirkungen! Wir führen daher immer Labor und Technikumsversuche vor der Implementierung in die industrielle Produktion durch. Nur so erreichen wir extrem kurze Projektlaufzeiten und sehr kurze Implementierungszeiten!
6. Herausforderungen bei der Prozessentwicklung
Die Herausforderung in der Prozessentwicklung ergeben sich hauptsächlich aus dem Spannungsfeld Laborressourcen-Projektplan-industrielle Produktion. Sehr oft scheint es keinerlei Möglichkeiten zu geben Laborversuche oder Technikumsversuche nach einem Versuchsplan durchzuführen. Argumentiert wird hier oft mit Kosten, Zeit und fehlenden Ressourcen.
Allerdings, werden die richtigen Prozessparameter auch sehr selten richtig erraten. Üblicherweise ist es so das die Probleme dann erst bei der Umsetzung in der Produktion bei den ersten technischen Produktionsversuchen so richtig offenbar werden. Hier Anfangszeichen unten brennt dann natürlich der Hut“ und plötzlich sind Ressourcen und Kosten eigentlich kein Problem mehr. Das einzige Problem das dann noch viel brenzlige wird ist die Zeit.
Wir raten allen unseren Kunden lieber Zeit in Labortests zu investieren als in die zahllosen Problemlösungsmeetings („wer ist schuld?“), die nach Fehlproduktionen notwendig werden
7. Fazit
Nehmen Sie sich die Zeit für gut geplante durchgeführte Versuche. Die Resultate diese so erzielen werden Ihnen das Leben während der gesamten Überführung in die Produktion wesentlich vereinfachen.
Wir unterstützen Sie gerne in Versuchsplanung und Durchführung als auch in der Implementierung.
Wir beraten Sie unabhängig und vertreten Ihre Interessen bei Lieferanten und Lohnherstellern.
Q11 Development and
Manufacture of Drug
Substances
The goal of manufacturing process development for the drug substance is to establish a
commercial manufacturing process capable of consistently producing drug substance of the
intended quality
